– Antitumoral. El imatinib es un inhibidor potente y selectivo de las tisorina cinasas codificadas por el gen abl, incluyendo también las derivadas del bcr/abl (presente en el cromosoma Filadelfia). La principal consecuencia de ello es la inhibición selectiva de la proliferación y la inducción de la apoptosis de las células Ph1-positivas. Imatinib es también un potente inhibidor del receptor tirosina cinasa para el factor de crecimiento derivado de las plaquetas (FCDP) y del factor de células troncales (FCT).

Farmacocinética

Vía oral:

– Absorción: La biodisponibilidad absoluta media para la formulación de cápsulas es del 98%. Hubo una elevada variabilidad entre pacientes en las AUC de los niveles plasmáticos de imatinib después de una dosis oral.

Alimentos: Durante una comida rica en grasas, la tasa de absorción de imatinib se redujo mínimamente (11% de reducción en Cmax y prolongación de tmáx de 1,5 h), con una pequeña reducción del AUC (7,4°%) comparado con condiciones en ayunas. No se ha investigado el efecto de la cirugía gastrointestinal previa sobre la absorción del fármaco.

– Distribución: la unión a proteínas plasmáticas fue de aproximadamente el 95%, principalmente a albúmina y a alfa-ácido-glucoproteína, con baja unión a lipoproteínas.

– Metabolismo: El principal metabolito circulante en humanos es el derivado N-desmetilado de piperazina, con potencia similar a la del compuesto inicial. La AUC plasmática para el metabolito fue de sólo el 16% de la AUC del imatinib. El CYP3A4 fue el principal enzima humano del P450 que cataliza la biotransformación de imatinib. De una serie de medicaciones concomitantes (acetaminofeno, aciclovir, alopurinol, anfotericina, citarabina, eritromicina, fluconazol, hidroxiurea, norfloxacino, penicilina V) sólo eritromicina y fluconazol mostraron inhibición del metabolismo de imatinib con posible relevancia clínica. In vitro imatinib mostró ser un inhibidor competitivo de sustratos marcadores para CYP2C9, CYP2D6 y CYPA4/5; no obstante los resultados no registraron una inhibición del metabolismo del paclitaxel, así mismo tampoco se espera una interacción en la administración conjunta de 5-fluorouracilo.

– Eliminación: el 81% de la dosis se recuperó en 7 días en heces (68% de la dosis) y orina (13% de la dosis). Imatinib inalterado alcanza el 25 % de la dosis (5% orina, 20% heces), siendo el resto metabolitos.

Farmacocinética en situaciones especiales:

– Pacientes con GIST: en estos pacientes la exposición en el estado estacionario fue 1,5 veces superior a la observada en los pacientes con LMC a la misma dosis (400 mg al día). En base al análisis farmacocinético poblacional preliminar en pacientes con GIST, se hallaron tres variables (albúmina, leucocitos y bilirrubina) que presentaban una relación estadísticamente significativa con la farmacocinética de imatinib. Los bajos valores de albúmina causaron un aclaramiento reducido y los niveles elevados de leucocitos dieron lugar a una reducción del aclaramiento plasmático. No obstante, estas asociaciones no resultan suficientemente pronunciadas para garantizar un ajuste de la dosis. En esta población de pacientes la presencia de metástasis hepáticas podría conducir potencialmente a una insuficiencia hepática y a una disminución del metabolismo.

– Pacientes con LMC: En base al análisis farmacocinético de la población en pacientes con LMC, hubo un pequeño efecto de la edad en el volumen de distribución (aumento del 12% en pacientes > 65 años). No se cree que este cambio sea clínicamente significativo. El efecto del peso en el aclaramiento de imatinib es tal que para un paciente que pese 50 kg el aclaramiento medio esperado es de 8,51/li, mientras que en un paciente que pese 100 kg el aclaramiento aumentará hasta 11,81/h. Estos cambios no se consideran suficientes para justificar un ajuste de dosis en base al peso. El sexo no afecta la cinética de imatinib.

– Niños: al igual que en los pacientes adultos, en los pacientes pediátricos de un estudio en fase I, imatinib se absorbió rápidamente tras la administración oral. La dosificación en niños de 260 y 340 mg/m2 alcanzó una exposición similar a las dosis de 400 y 600 mg en pacientes adultos, respectivamente. La comparación de la AUC en el día 8 y en el día 1 al nivel de dosis de 340 mg/m2 reveló una acumulación de 1,7 veces del fármaco tras la dosificación repetida una vez al día.

– Disfunción orgánica: Imatinib y sus metabolitos no se excretan en una proporción significativa por vía renal. La exposición a imatinib puede esperarse que aumente si existe disfunción hepática. Debe utilizarse con precaución en pacientes con disfunción hepática.

Indicaciones

– Tratamiento de pacientes adultos y pediátricos con [LEUCEMIA MIELOIDE CRONICA] y cromosoma Filadelfia positivo (LMC Ph+) (bcr-abl), tanto aquellos de diagnóstico reciente para los que no se considera como tratamiento de primera línea el trasplante de médula ósea, como aquellos en fase crónica tras el fallo del tratamiento con interferón alfa, en fase acelerada o en crisis blástica.

– [LEUCEMIA LINFOIDE AGUDA]. Tratamiento de pacientes adultos y pediátricos con leucemia linfoblástica aguda cromosoma Filadelfia positivo (LLA Ph+) de diagnóstico reciente, integrado con quimioterapia. También está indicado en monoterapia para estos pacientes LLA Ph+ refractarios o con recaídas.

– [ENFERMEDADES MIELOPROLIFERATIVAS] o síndromes mielodisplásicos (SMP/SMD). Tratamiento de pacientes adultos con síndromes mielodisplásicos o mieloproliferativos asociados con el reordenamiento del gen del receptor del factor de crecimiento derivado de las plaquetas (PDGFR).

– [SINDROME HIPEREOSINOFILICO]. Tratamiento de pacientes adultos con síndrome hipereosinofílico (SHE) avanzado y/o [LEUCEMIA EOSINOFILICA CRONICA] (LEC) con reordenación de FIP1L1-PDGFR-alfa.

– [DERMATOFIBROSARCOMA PROTUBERANS]. Tratamiento de pacientes adultos con dermatofibrosarcoma protuberans (DFSP) no resecable, y de pacientes adultos con DFSP recurrente y/o metastásico que no son de elección para cirugía.

En pacientes adultos y pediátricos, la efectividad de imatinib se basa en las tasas de respuesta hematológica y citogenética globales y en la supervivencia sin progresión en LMC, en las tasas de respuesta hematológica y citogenética en LLA Ph+, SMD/SMP, en las tasas de respuesta hematológica en SHE/LEC y en las tasas de respuesta objetiva en pacientes adultos con GIST no resecable y/o metastásico y DFSP y en la supervivencia libre de recurrencia en adyuvancia de GIST. La experiencia en pacientes con SMD/SMP asociados con el reordenamiento del gen del PDGFR es muy limitada. Excepto en LMC de diagnóstico reciente en fase crónica, no existen ensayos controlados que demuestren el beneficio clínico o el aumento de la supervivencia para estas enfermedades.

Posología

– Adultos, oral:

* LMC:

a) Fase crónica (definida por blastos en sangre y médula ósea < 15%, basófilos en sangre periférica < 20% y plaquetas > 100 millones/ml): 400 mg/24 horas.

b) Fase acelerada (definida por blastos en sangre o médula ósea 15-29%, blastos más promielocitos en sangre o médula ósea > ó = al 30% siempre que los blastos sean < 30%, basófilos en sangre periférica > ó = 20% o plaquetas < 100 millones/ml no relacionados con el tratamiento): 600 mg/24 horas.

c) Crisis blástica (definida por blastos en sangre o médula ósea > ó = 30% o enfermedad extramedular diferente a la hepatoesplenomegalia): 600 mg/24 horas.

Duración del tratamiento: En ensayos clínicos el tratamiento se continuó hasta que progresó la enfermedad. No se ha estudiado el efecto de la interrupción del tratamiento después de conseguir una respuesta citogenética completa.

En determinadas situaciones puede ser necesario proceder a un aumento de la dosis desde 400 mg/24 horas a 600-800 mg/24 horas (pacientes en fase crónica) o desde 600 mg/24 horas a 800 mg/24 horas (pacientes en fase acelerada o crisis blástica), siempre que no se produzcan reacciones adversas severas y neutropenia o trombocitopenia severas no relacionadas con la leucemia. Estas situaciones en las que está justificado el aumento de la dosis son las siguientes:

a) Pacientes en los que se produzca una progresión de la enfermedad.

b) Pacientes en los que no se consiga una respuesta hematológica satisfactoria después de por lo menos 3 meses de tratamiento.

c) Pacientes en los que en los que no se consiga una respuesta citogenética después de 12 meses de tratamiento.

d) Pacientes en los que se produzca una pérdida de la respuesta hematológica y/o citogenética alcanzada previamente.

La dosis de 800 mg/24 horas debe administrarse como 400 mg/12 horas.

* LLA Ph+: 600 mg/24 horas, tanto para los pacientes con LLA Ph+ de reciente diagnóstico en asociación con otros quimioterápicos, como en monoterapia en pacientes refractarios o con recaídas. La duración del tratamiento puede variar con el programa de tratamiento seleccionado, pero generalmente las exposiciones más prolongadas muestran mejores resultados.

* SMP/SMD: 400 mg/24 horas. En ensayos clínicos se ha continuado el tratamiento hasta la progresión de la enfermedad, con una duración media de 47 meses (24 días-60 meses).

* SHE/LEC: 100 mg/24 horas. En caso de respuesta insuficiente al tratamiento y ausencia de reacciones adversas se puede valorar el aumento de la posología de 100 mg/24 h a 400 mg/24 h. El tratamiento debe prolongarse mientras continúe el beneficio para el paciente.

* DFSP: 800 mg/24 horas.

– Niños, oral:

* LMC: la dosificación en niños debe basarse en la superficie corporal (mg/m2): 340 mg/m2/24 horas en niños con LMC en fase crónica o en fases avanzadas, siempre que no se supere la dosis máxima de 800 mg/24 horas.

No se ha evaluado la seguridad y eficacia en niños menores de 2 años.

En determinadas situaciones puede ser necesario proceder a un aumento de la dosis desde 340 mg/m2/24 h a 570 mg/m2/24 h, siempre que no se supere la dosis máxima de 800 mg/24 h y no se produzcan reacciones adversas severas ni neutropenia o trombocitopenia severas no relacionadas con la leucemia. Las situaciones en las que está justificado el aumento de la dosis son las mismas que en el caso de pacientes adultos (ver más arriba).

* LLA Ph+: La dosificación en niños debe basarse en la superficie corporal (mg/m2): 340 mg/m2 diaria para niños con LLA Ph+ siempre que no se supere la dosis máxima de 600 mg/24 h.

* SMP/SMD y DFSP: La experiencia en niños y adolescentes menores de 18 años es muy limitada.

* GIST o SHE/LEC: No existe experiencia clínica en niños y adolescentes menores de 18 años.

Reajustes de la dosis motivados por reacciones adversas:

– Reacciones adversas no hematológicas: En caso de aparecer una reacción adversa no hematológica severa, se recomienda interrumpir el tratamiento hasta que se resuelva. Después, el tratamiento podrá reiniciarse en función de la severidad inicial de la reacción adversa.

Si se producen aumentos de los niveles de bilirrubina o transaminasas hepáticas superiores respectivamente a 3 ó 5 veces los límites superiores normales institucionales (LSNI), se recomienda interrumpir el tratamiento hasta que los niveles de bilirrubina vuelvan a valores inferiores a 1,5 veces el LSNI y los de transaminasas a valores inferiores a 2,5 veces el LSNI. Una vez vuelto a estos niveles, se puede reiniciar el imatinib reduciendo la dosis diaria en adultos de 400 mg a 300 mg, de 600 mg a 400 mg y de 800 mg a 600 mg, y en niños de 340 mg/m2 a 260 mg/m2.

– Reacciones adversas hematológicas: En pacientes con neutropenia y/o trombocitopenia severa, se recomienda reducir la dosis o suspender el tratamiento en función del recuente absoluto de neutrófilos (RAN), tal y como se recoge a continuación:

* SHE/LEC (dosis inicial de 100 mg/24 h), con RAN < 1 millón/ml y/o plaquetas < 50 millones/ml: Se recomienda interrumpir hasta que RAN > ó = 1,5 millones/ml y plaquetas > ó = a 75 millones/ml, reiniciando el tratamiento a continuación con la dosis previa.

* LMC en fase crónica, SMP/SMD, GIST (dosis inicial de 400 mg/24 h) o SHE/LEC (a dosis de 400 mg/24 h), con RAN < 1 millón/ml y/o plaquetas < 50 millones/ml: Se recomienda interrumpir hasta que RAN > ó = 1,5 millones/ml y plaquetas > ó = 75 millones/ml, reiniciando el tratamiento a continuación con la dosis previa. Si volviera a aparecer la neutropenia y/o trombocitopenia, se recomienda seguir los pasos anteriores y al reiniciar el tratamiento utilizando una dosis de 300 mg/24 h.

* LMC pediátrica en fase crónica (a dosis de 340 mg/m2/24 h), con RAN < 1 millón/ml y/o plaquetas < 50 millones/ml: Se recomienda interrumpir hasta que RAN > ó = 1,5 millones/ml y plaquetas > ó = 75 millones/ml, reiniciando el tratamiento a continuación con la dosis previa. Si volviera a aparecer la neutropenia y/o trombocitopenia, se recomienda seguir los pasos anteriores y al reiniciar el tratamiento utilizando una dosis de 260 mg/m2/24 h.

* LMC en fase acelerada y crisis blástica y LLA Ph+ (dosis inicial de 600 mg/24 h), con RAN < 0,5 millones/ml y/o plaquetas < 10 millones/ml, siempre que ocurra al menos después de un mes de tratamiento: Se recomienda comprobar si la citopenia está relacionada con la leucemia mediante aspirado de médula ósea o biopsia. Si la citopenia no está relacionada con la leucemia se debe reducir la dosis a 400 mg/24 h. Si la citopenia persiste durante 2 semanas se volverá a reducir la dosis a 300 mg/24 h. Si persiste durante 4 semanas y sigue sin estar relacionada con la leucemia, se recomienda interrumpir el imatinib hasta que RAN > ó = 1 millón/ml y plaquetas > ó = 20 millones/ml, reiniciando el tratamiento con dosis de imatinib de 300 mg/24 h.

* LMC pediátrica en fase acelerada y crisis blástica (dosis inicial 340 mg/m2/24 horas), con RAN < 0,5 millones/ml y/o plaquetas < 10 millones/ml, siempre que ocurra al menos después de un mes de tratamiento: Se recomienda comprobar si la citopenia está relacionada con la leucemia mediante aspirado de médula ósea o biopsia. Si la citopenia no está relacionada con la leucemia se debe reducir la dosis de imatinib a 260 mg/m2/24 h. Si la citopenia persiste durante 2 semanas se volverá a reducir la dosis a 200 mg/m2/24 h. Si persiste durante 4 semanas y sigue sin estar relacionada con la leucemia, se recomienda interrumpir el imatinib hasta que RAN > ó = 1 millón/ml y plaquetas > ó = 20 millones/ml, reiniciando el tratamiento con dosis de imatinib de 200 mg/m2/24 h.

* DFSP (dosis de 800 mg/24 h), con RAN < 1 millón/ml y/o plaquetas < 50 millones/ml: Se recomienda interrumpir hasta que RAN > ó = 1,5 millones/ml y plaquetas > ó = 75 millones/ml, reiniciando el tratamiento a continuación con 600 mg/24 h. Si volviera a aparecer la neutropenia y/o trombocitopenia, se recomienda seguir los pasos anteriores y al reiniciar el tratamiento, utilizar una dosis de 400 mg/24 h.

– Ancianos: Dosis similares a las del adulto.

    POSOLOGÍA EN INSUFICIENCIA RENAL

* ClCr 20-59 ml/min: Inicial, 400 mg/24 h.

* ClCr < 20 ml/min: o sometidos a hemodiálisis: Inicial, 400 mg/24 h, pero extremando las precauciones. La dosis podrá reducirse en caso de que no sea bien tolerada, o aumentarse si se observa falta de eficacia.

    POSOLOGÍA EN INSUFICIENCIA HEPÁTICA

* Leve, moderada o grave: Iniciar con 400 mg/24 h. La dosis podrá reducirse en caso de que no sea bien tolerada. En insuficiencia hepática grave puede ser recomendable reducir la dosis inicial un 25%.

Normas Para La Correcta Administración

Se recomienda administrar los comprimidos con alimentos y un gran vaso de agua para reducir el riesgo de irritaciones gastrointestinales.

En caso de administrarse dosis de 800 mg/24 horas, se recomienda fraccionar la dosis en dos tomas, por la mañana y por la noche. Al administrar el imatinib en niños, puede ser aconsejable dividir la dosis también en dos tomas.

Si el paciente no puede ingerir los comprimidos, éstos se pueden dispersar en un vaso de agua mineral o de zumo de manzana, removiendo a continuación con una cucharilla. Se recomienda dispersar los comprimidos de 100 mg en 50 ml de líquido y los de 400 mg en 200 ml. La suspensión deberá ingerirse inmediatamente después de la disgregación de los comprimidos.

Contraindicaciones

– Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes.

    PRECAUCIONES

– [INSUFICIENCIA HEPATICA]: El metabolismo es principalmente hepático, y sólo un 13 % de la excreción es a través de los riñones. Actualmente no existen ensayos clínicos en pacientes con disfunción hepática o renal. No debe utilizarse en pacientes con disfunción hepática severa a menos que sea claramente necesario. En estos casos deben monitorizarse cuidadosamente los recuentos en sangre periférica y los enzimas hepáticos.

– [INSUFICIENCIA RENAL]: En pacientes con alteración de la función renal, la exposición plasmática a imatinib parece ser superior que en pacientes con función renal normal. Los pacientes con alteración renal deberán recibir la dosis inicial mínima. Los pacientes con alteración renal grave deberán tratarse con precaución. El tratamiento a largo plazo con imatinib puede estar asociado con una disminución clínicamente significativa de la función renal. Por consiguiente, la función renal se debe evaluar antes del inicio del tratamiento y controlarla estrechamente durante el mismo.

– [AUMENTO DE PESO]: Se han notificado casos de retención severa de líquidos (efusión pleural, edema, edema pulmonar, ascitis) en aproximadamente 1-2% de los pacientes tratados, por lo que es altamente recomendable pesar a los pacientes de forma regular. Deberá estudiarse cuidadosamente un aumento rápido e inesperado de peso, y si se considera necesario, deberán llevarse a cabo medidas terapéuticas y de soporte. En los ensayos clínicos, hubo un aumento de la incidencia de estos acontecimientos en pacientes de edad avanzada y en aquellos con una historia previa de enfermedad cardíaca.

– Pruebas de laboratorio: Durante el tratamiento deben realizarse regularmente recuentos sanguíneos completos. El tratamiento de pacientes con LMC se ha asociado con neutropenia o trombocitopenia. Sin embargo, la presencia de estas citopenias está probablemente relacionada con la fase de la enfermedad que se esté tratando, siendo más frecuentes en pacientes en fase acelerada de LMC o crisis blástica, en comparación con pacientes en fase crónica de LMC. El tratamiento puede ser interrumpido o la dosis reducida, tal como se recomienda en el apartado (Posología). La función hepática (transaminasas, bilirrubina, fosfatasa alcalina) debe ser controlada regularmente. No se excreta por vía renal en una cantidad significativa (13%).

– [RETRASO EN EL CRECIMIENTO]: Se han notificado casos en niños y pre adolescentes tratados. Se desconocen los efectos a largo plazo en tratamientos prolongados, por lo tanto, se recomienda un control estrecho del crecimiento de los niños que recibenimatinib.

– Enfermedad cardiaca: Pacientes con enfermedad cardiaca, factores de riesgo para [INSUFICIENCIA CARDIACA] o antecedentes de insuficiencia renal deben ser controlados y tratados. En pacientes con síndrome hipereosinofílico y afectación cardiaca, se han asociado casos aislados de shock cardiogénico /disfunción ventricular izquierda con el inicio del tratamiento con imatinib, siendo reversible la situación tras administración de corticosteroides sistémicos, medidas de soporte circulatorio y la retirada temporal de imatinib.

– [HEMORRAGIA GASTROINTESTINAL]: En pacientes con GIST no resecable y/o metastásico, se notificaron tanto hemorragias gastrointestinales como intra-tumorales, sin identificarse factores de predisposición (ej: tamaño del tumor, localización del tumor, trastornos de la coagulación) que supongan a los pacientes con GIST un mayor riesgo para cualquier tipo de hemorragia. Dado que la vascularidad aumentada y la propensión a hemorragias es parte de la naturaleza y el curso clínico de GIST, deberán aplicarse prácticas y procedimientos estandarizados para el control y el manejo de las hemorragias en todos los pacientes.

Además, se han notificado casos de ectasia vascular antral gástrica (EVAG), una causa rara de hemorragia gastrointestinal, en pacientes con LMC, LLA y otras enfermedades.

– [HEPATITIS B]. El tratamiento con inhibidores de la tirosina kinasa Bcr-Abl ha dado lugar a casos de reactivación del virus de hepatitis B (VHB) en portadores crónicos. Se han producido casos de insuficiencia hepática aguda o hepatitis fulminante, que requirieron trasplante hepático o produjeron la muerte del paciente.

Antes de iniciar el tratamiento en cualquier paciente se debe realizar una serología para detectar BHV. En aquellos pacientes con resultado positivo en la serología, antes de iniciar imatinib o durante el tratamiento, deberá valorarse la conveniencia del mismo. Es aconsejable consultar con un hepatólogo.

En caso de que el tratamiento sea necesario, se debería vigilar la aparición de signos y síntomas de infección por VHB activa durante el tratamiento y en los meses posteriores a su finalización.

Advertencias Especiales

– Riesgo de reactivación de VHB en portadores crónicos. Realizar una serología VHB en todos los pacientes antes de iniciar imatinib. Valorar cuidadosamente con un hepatólogo la conveniencia de imatinib. Si fuera preciso el tratamiento, vigilar la aparición de signos o síntomas de hepatitis activa.

Interacciones

Farmacos que pueden aumentar las concentraciones plasmáticas de imantinib:

– Inhibidores del citocromo P450, isoenzima CYP3A4 (ketoconazol, itraconaazol, eritromicina, claritromicina) podrían reducir el metabolismo y aumentar las concentraciones del imantinib. Hubo un aumento significativo en la exposición a imantiniv (la Cmax y AUC aumentaron en un 26% y 40% respectivamente) en sujetos sanos cuando fue administrado conjuntamente con una dosis del ketoconazol. Deberá tenerse precaución cuando se administre con este tipo de fármacos.

Farmacos que pueden reducir las concentraciones plasmáticas de imantinib:

– Inductores de la actividad del CYP3A4 (dexametasona, fenitoína, carbamazepina, rifampicina, fenobarbital, hypericum perforatum): podrían aumentar el metabolismo y reducir las concentraciones plasmáticas de imantinib aumentando el riesgo de fallo terapéutico del imantinib. El tratamiento previo con dosis múltiples de rifampicina, 600 mg seguidos de una dosis única de 400 mg de imantinib, representa una reducción en la Cmax y AUC de al menos el 54 % y 74 % de los valores respectivos sin el tratamiento con rifampicina. Deberá evitarse el uso concomitante de rifampicina u otro inductor potente de la CYP3A4 e imatinib.

Fármacos a los que imantinib puede alterar su concentración plasmática:

– Paracetamol: in vitro, imatinib inhibe la O-glucuronidación de paracetamol con un valor Ki de 58,5 micromoles/l. Esta inhibición no se ha observado in vivo a dosis de 400 mg de imatinib y 1 g de paracetamol. No se han estudiado dosis más altas y, por lo tanto, deberá tenerse precaución.

– Simvastatina, ciclosporina, pimozida: el imantinib aumenta la Cmax y AUC medias de simvastatina (sustrato del CYP3A4) 2 y 3,5 veces, respectivamente, lo que indica que imantinib inhibe este citocromo. Por lo tanto, se recomienda precaución cuando se administre con sustratos del CYP3A4 con un estrecho margen terapéutico (ciclosporina o pimozida) y los pacientes deben ser advertidos para que eviten o restrinjan el uso de fármacos con o sin receta que contengan paracetamol.

– Otros fármacos metabolizados por el CYP3A4 (triazolo-benzodiazepinas, dihidropiridona, bloqueantes de los canales de calcio, ciertos inhibidores de la HMG-CoA reductasa, es decir, estatinas, etc): imantinib puede aumentar la concentración plasmática de estos fármacos.

– Anticoagulantes orales (warfarina, acenocumarol): los pacientes que precisen anticoagulantes deberán recibir heparina de bajo peso molecular o estándar. Imatinib es un inhibidor débil del CYP2C9 y warfarina y acenocumarol (con estrecho marge terapéutico) se metabolizan mediante el CYP2C9.

    EMBARAZO

Los estudios en animales han registrado toxicidad reproductiva (reducido número de fetos vivos y pérdidas fetales post-implantación) y efectos teratogénicos (exencefalia o encefalocele, ausencia/reducción del hueso frontal y ausencia de los huesos parietales), desconociéndose el riesgo potencial para el feto.

Ha habido notificaciones de abortos espontaneos y anormalidades congénitas en mujeres que habían tomado imatinib. El uso de este medicamento sólo se recomienda en caso de ausencia de alternativas terapéuticas más seguras. Las mujeres en edad fértil han de ser advertidas de que utilicen un método anticonceptivo eficaz durante el tratamiento.

Asimismo, las mujeres en edad fértil que abran las cápsulas deberán ser advertidas que manejen el contenido con precución y eviten el contacto de la piel con los ojos o la inhalación; se deberán lavar las manos inmediatemente después de manipular las cápsulas abiertas.

En estudios preclínicos no se vio afectada la fertilidad de las ratas machos y hembras. No hay estudios sobre su efecto sobre la fertilidad y la gametogénesis.

    LACTANCIA

Tanto imatinib como su metabolito activo pueden excretarse en la leche humana. La proporción leche-plasma es de 0,5 para imatinib y 0,9 para el metabolito, sugiriendo una mayor distribución del metabolito en la leche. La exposición total se espera que sea baja (10% de una dosis terapéutica). En animales, imantinib y/o sus metabolitos se excretaron de forma extensa en la leche. Se recomienda suspender la lactancia materna mientras se administra este medicamento.

    NIÑOS

No existe experiencia en el uso de imantinib en niños menores de 2 años de edad. y con LLA Ph+ menores de un año. La experiencia en niños con SMD/SMP, DFSP, GIST y SHE/LEC es muy limitada.

    ANCIANOS

No se ha estudiado la farmacocinética de imantinib específicamente en personas de edad avanzada. En los ensayos clínicos en pacientes adultos, que incluyeron más de un 20 % de pacientes de 65 años o mayores, no se han observado diferencias significativas en la farmacocinética relacionadas con la edad. No es necesaria una recomendación específica de dosis en pacientes de edad avanzada.

    EFECTOS SOBRE LA CONDUCCIÓN

Aunque no se han recibido notificaciones específicas, los pacientes deben ser advertidos de que durante el tratamiento con imatinib pueden ocasionar mareos, visión borrosa o somnolencia. Por lo tanto, debe recomendarse precaución cuando se conduzca un coche o se utilice maquinaria.

    REACCIONES ADVERSAS

Los pacientes en fases avanzadas de LMC o GIST malignos pueden tener múltiple sintomatología clínica que puede hacer difícil la atribución de causalidad de los efectos adversos, dada la variedad de síntomas relacionados con la enfermedad subyacente, su progresión y la administración conjunta de numerosas

Las reacciones adversas en pacientes con LMC y GIST fueron similares con dos excepciones. Se observó más mielosupresión en pacientes con LMC que con GIST, lo que probablemente sead debido a la enfermedad subyacente. En el ensayo clínico de GIST, 7 (5%) pacientes presentaron Criterios de Toxicidad Comunes (CTC) de grado 3/4: hemorragias gastrointestinales , hemorragias intra-tumorales o ambas. La localización del tumor gastrointestinal podría haber sido la causa de las hemorragias gastrointestinales. Las hemorragias gastrointestinales y tumorales podrían ser graves y en ocasiones fatales.

Diversos efectos adversos tales como efusión pleural, ascitis, edema pulmonar y aumento rápido de peso con o sin edema superficial pueden ser descritos de forma conjunta como “retención de líquidos”. Estos efectos pueden normalmente ser tratados interrumpiendo el tratamiento con imantinib, administrando diuréticos u otras medidas terapéuticas de soporte. Sin embargo, algunos de estos efectos pueden ser graves o comportar riesgo para la vida. Un paciente con crisis blástica murió con una historia clínica compleja de efusión pleural, insuficiencia cardíaca congestiva y fallo renal. En los ensayos clínicos pediátricos no se observaron hallazgos especiales con respecto a la seguridad.

Las reacciones adversas se describen en orden decreciente de gravedad dentro de cada intervalo de frecuencia, considerándose muy frecuentes (>10%), frecuentes (1-10%), poco frecuentes ((0,1-1%), raras (0,01-0,1%), muy raras (<0,01%) o de frecuencia desconocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles).

– Infecciosas: Poco frecuentes: [SEPSIS], [NEUMONIA], [INFECCION POR HERPESVIRUS SIMPLE], [HERPES ZOSTER], [RESFRIADO COMUN], [GASTROENTERITIS], [GRIPE], [INFECCIONES DEL TRACTO URINARIO]. Raras: [INFECCION FUNGICA]; frecuencia desconocida reactivación de [HEPATITIS B].

– Hematológicas: Muy frecuentes: [NEUTROPENIA], [TROMBOCITOPENIA], [ANEMIA]. Frecuentes: [NEUTROPENIA] febril, [PANCITOPENIA]. Poco frecuentes: [DEPRESION MEDULAR], [EOSINOFILIA], [LINFOCITOPENIA], [LINFADENOPATIA], [TROMBOCITOPENIA].

– Metabólicas: Frecuentes: [ANOREXIA]. Poco frecuentes: [DESHIDRATACION], [HIPERURICEMIA], [HIPONATREMIA], [AUMENTO DEL APETITO], [GOTA],[HIPOFOSFATEMIA]. [HIPOPOTASEMIA], [HIPERCALCEMIA], [HIPERGLUCEMIA]. Raras: [HIPERPOTASEMIA], [HIPOMAGNESEMIA].

– Neurológicas/psicológicas: Muy frecuentes: [CEFALEA]. Frecuentes: [INSOMNIO], [MAREO], [DISGEUSIA], [PARESTESIA], [HIPOESTESIA], [DEPRESION], [DISMINUCION DE LA LIBIDO], [ANSIEDAD]. Poco frecuentes: [HEMORRAGIA CEREBRAL], [SINCOPE], [NEUROPATIA PERIFERICA], [SOMNOLENCIA], [MIGRAÑA], [AMNESIA], [TEMBLOR], [SINDROME DE PIERNAS INQUIETAS]. Raras: [CONFUSION], [EDEMA CEREBRAL], [HIPERTENSION INTRACRANEAL], [NEURITIS OPTICA], [CONVULSIONES]. Frecuencia desconocida: [EDEMA CEREBRAL].

– Oftalmológicas: Frecuentes: [CONJUNTIVITIS], [LAGRIMEO], [VISION BORROSA], [OJO SECO], [HEMORRAGIA CONJUNTIVAL], [EDEMA DE PARPADO]. Poco frecuentes: [IRRITACION OCULAR], [DOLOR OCULAR], edema orbital, hemorragia escleral, [HEMORRAGIA RETINIANA], [BLEFARITIS], [EDEMA MACULAR]. Raras: [CATARATAS], [GLAUCOMA], papiloedema. Frecuencia desconocida: [HEMORRAGIA DE VITREO].

– Óticas: Poco frecuentes: [VERTIGO], [TINNITUS], [SORDERA]

– Cardiovasculares: Frecuentes: [HEMORRAGIA], [SOFOCOS]. Poco frecuentes: [INSUFICIENCIA CARDIACA], [EDEMA PULMONAR], [TAQUICARDIA], [PALPITACIONES], [HEMATOMA], [HIPERTENSION ARTERIAL], [HIPOTENSION], [ENFERMEDAD DE RAYNAUD], enfriamiento periférico. Raras: [ARRITMIA CARDIACA], [FIBRILACION AURICULAR], [FALLO CARDIACO], [INFARTO AGUDO DE MIOCARDIO], [ANGINA DE PECHO], [DERRAME PERICARDICO]. Frecuencia desconocida: [PERICARDITIS], tamponamiento cardiaco, [TROMBOEMBOLISMO].

– Respiratorias: Frecuentes: [EPISTAXIS], [DISNEA], [TOS]. Poco frecuentes: [DERRAME PLEURAL], dolor laringeofaringeo, [FARINGITIS]. Raras: dolor pleural, [FIBROSIS PULMONAR], [HIPERTENSION PULMONAR], hemorragia pulmonar. Frecuencia desconocida: [INSUFICIENCIA RESPIRATORIA] aguda, [NEUMONIA INTERSTICIAL].

– Digestivas: Muy frecuentes: [NAUSEAS], [VOMITOS], [DIARREA], [DISPEPSIA], [DOLOR ABDOMINAL]. Frecuentes: [DISTENSION ABDOMINAL], [FLATULENCIA], [ESTREÑIMIENTO], [REFLUJO GASTROESOFAGICO], [SEQUEDAD DE BOCA], [GASTRITIS]. Poco frecuentes: [ULCERA BUCAL], [HEMORRAGIA GASTROINTESTINAL], [MELENA], [ASCITIS], [ULCERA GASTRICA], [HEMATEMESIS], [QUEILITIS], [DISFAGIA], [PANCREATITIS], [FLATULENCIA], [ESTOMATITIS], [ESOFAGITIS]. Raras: [COLITIS], [ILEO PARALITICO], [ENFERMEDAD DE CROHN], [COLITIS ULCEROSA]. Frecuencia desconocida: [DIVERTICULITIS INTESTINAL], [PERFORACION GASTRICA], [OBSTRUCCION INTESTINAL].

– Hepáticas: Frecuentes: [AUMENTO DE TRANSAMINASAS]. Poco frecuentes: [ICTERICIA], [HEPATITIS], [HIPERBILIRRUBINEMIA]. Raras: [INSUFICIENCIA HEPATICA], [NECROSIS HEPATICA].

– Alérgicas/dermatológicas: Muy frecuentes: [DERMATITIS], [ERUPCIONES EXANTEMATICAS], edema periorbital. Frecuentes: edema facial, [EDEMA DE PARPADO], [PRURITO], [ERITEMA], [SEQUEDAD DE PIEL], [ALOPECIA], [EXCESO DE SUDORACION] nocturna, [REACCIONES DE FOTOSENSIBILIDAD]. Poco frecuentes: [PETEQUIAS], [CONTUSION], [HEMATOMA], aumento de la sudoración, [URTICARIA], [ONICOLISIS], [PURPURA], hipotricosis, [HIPERPIGMENTACION CUTANEA], [VITILIGO], [PSORIASIS], [DERMATITIS EXFOLIATIVA], erupciones bullosas, [EQUIMOSIS], [PUSTULAS]. Raras: [ANGIOEDEMA], [DERMATITIS VESICULAR], [SINDROME DE STEVENS-JOHNSON], [ERUPCIONES EXANTEMATICAS] pustuloso generalizado agudo, [ERITEMA MULTIFORME], [VASCULITIS CUTANEA], [DESPIGMENTACION DE UÑAS], [SINDROME DE SWEET]. Frecuencia desconocida: [ANAFILAXIA], [SINDROME MANO-PIE], [QUERATOSIS ACTINICA] liquenoide, [ERUPCIONES LIQUENIFORMES], [NECROLISIS EPIDERMICA TOXICA], erupción cutánea por medicamentos con [EOSINOFILIA] y [SINDROME DRESS].

– Osteomusculares: Muy frecuentes: [ESPASMO MUSCULAR] y [CALAMBRES MUSCULARES], [DOLOR OSTEOMUSCULAR] incluyendo [MIALGIA], [DOLOR OSEO], durante el tratamiento o después de su interrupción.

. Frecuentes: hinchazón de las articulaciones. Poco frecuentes: [CIATICA], [RIGIDEZ ARTICULAR], [RIGIDEZ MUSCULAR]. Raras: [MIASTENIA], [ARTRITIS], [RABDOMIOLISIS], [MIOPATIA]. Frecuencia desconocida: necrosis de cadera, necrosis avascular.

– Genitourinarios: Poco frecuentes: [INSUFICIENCIA RENAL], dolor renal, [MICCION IMPERIOSA], [HEMATURIA], [GINECOMASTIA], aumento del tamaño de las mamas, edema de escroto, [MENORRAGIA], [MASTALGIA], [IMPOTENCIA SEXUAL]. Raras: cuerpo lúteo hemorrágico, [QUISTES OVARICOS] hemorrágicos. Frecuencia no conocida: [INSUFICIENCIA RENAL CRONICA].

– Generales: Muy frecuentes: [ASTENIA], retención de líquidos, [EDEMA]. Frecuentes: [FIEBRE], [MIASTENIA], [ESCALOFRIOS]. Poco frecuentes: [MALESTAR GENERAL], [DOLOR PRECORDIAL]. Raras: [SINDROME DE LISIS TUMORAL]. Frecuencia desconocida: hemorragia del tumor, necrosis tumoral.

– Exploraciones complementarias: Muy frecuentes: [AUMENTO DE PESO]. Frecuentes: [PERDIDA DE PESO]. Poco frecuentes: [AUMENTO DE FOSFATASA ALCALINA], [AUMENTO DE CREATININA SERICA], [AUMENTO DE CREATIN FOSFOKINASA], , [AUMENTO DE LACTATO DESHIDROGENASA].

Sobredosis

La experiencia con dosis superiores a 800 mg es limitada. En caso de sobredosificación, el paciente deberá ser observado y se le administrará el tratamiento de soporte adecuado.

Un paciente con crisis mieloide básica tomó 1200 mg de imantinib durante 6 días de forma inadvertida y experimentó aumento de creatinina sérica de grado, ascitis y aumento de los niveles de transaminasas hepáticas de grado 2 y aumento de la bilirrubina de grado 3. Se interrumpió temporalmente el tratamiento y en una semana revertieron completamente todas las anormalidades. El tratamiento se reanudó a la dosis de 400 mg sin recurrencia de problemas.