– Antidemencia. Rivastigmina es un alcaloide terciario de estructura carbámica, con capacidad para inhibir de forma selectiva, competitiva y reversible a la acetilcolinesterasa y butirilcolinesterasa, enzimas que metabolizan a la acetil-colina. El incremento de la actividad colinérgica se ha asociado a una mejora de la función cognitiva en pacientes con Alzheimer o con demencia asociada a enfermedad de Parkinson.

La rivastigmina se une a sus enzimas dianas mediante una unión covalente. La administración de dosis de 3 mg en voluntarios sanos redujo la actividad de la acetilcolinesterasa en LCR un 40% al cabo de 1,5 h, recuperándose la funcionalidad enzimática normal a las 9 h posteriores. En pacientes con Alzheimer, la inhibición enzimática fue proporcional a la dosis hasta 9 mg/12 h. En estos pacientes, el grado de inhibición de la butirilcolinesterasa es similar al de acetilcolinesterasa.

Farmacocinética

Vía oral, transdérmica:

– Absorción:

* Administración oral: rápida absorción oral (tmax 1 h), con biodisponibilidad del 36±13% (3 mg). La biodisponibilidad se incrementa en función de la dosis en valores 1,5 veces superiores a la normalidad.

Efecto de los alimentos: retrasan la absorción 1 h y disminuyen cmax, pero incrementan el AUC un 30%.

– Distribución: baja unión a proteínas plasmáticas (40%), con Vd de 1,8-2,7 l/kg. Atraviesa con facilidad la BHE.

– Metabolismo: metabolismo rápido y completo por colinesterasas, dando lugar al metabolito descarbamilado, sin apenas actividad. Los isoenzimas del citocromo P450 no parecen intervenir en el metabolismo de rivastigmina.

Capacidad inductora/inhibidora enzimática: no parece presentar unos efectos significativos.

– Excreción: en orina (> 90% en 24 h) en forma de metabolitos. No se ha detectado rivastigmina inalterada en orina. La excreción en heces es < 1%. Su eliminación es rápida, con t1/2 de 1 h (p.o.) y CLt de 70 l/h (2,7 mg i.v.) a 130 l/h (0,2 mg i.v.). Esta eliminación es más lenta por vía transdérmica, con t1/2 3,4 h, debido probablemente a que la velocidad de absorción pudiera limitar la eliminación.

Farmacocinética en situaciones especiales:

– Niños: no hay datos disponibles.

– Ancianos: no se han observado diferencias entre pacientes > 65 años (incluso de hasta 92 años) y adultos entre 50-64 años.

– Insuficiencia renal: los datos son contradictorios, ya que si bien en insuficiencia moderada (CLcr 30-60 ml/min) se duplicaron cmax y AUC, los pacientes con insuficiencia grave (CLcr < 30 ml/min)

– Insuficiencia hepática: los pacientes con insuficiencia leve a moderada (clases A y B de Child-Pugh) presentaron incrementos en cmax y AUC del 60% y 100% respectivamente. No hay datos en insuficiencia grave (clase C de Child-Pugh).

Indicaciones

– Tratamiento sintomático de la demencia en pacientes con [ENFERMEDAD DE ALZHEIMER] de leve a moderadamente grave.

– Tratamiento sintomático de la [DEMENCIA CON PARKINSONISMO] idiopática de leve a moderadamente grave.

Posología

Administración oral:

– Adultos: inicialmente 1,5 mg/12 h, por la mañana y por la noche. Esta dosis podrá ser incrementada posteriormente a 3, 4,5 y 6 mg/12 h en función de la respuesta clínica y la tolerabilidad. Los incrementos de dosis deberán realizarse al menos después de 2 semanas con la dosis previa. La dosis máxima es 6 mg/12 h.

– Niños y adolescentes < 18 años: no se recomienda.

– Ancianos: no requiere reajuste posológico.

Duración del tratamiento: hasta que deje de observarse beneficio clínico, por lo que éste deberá evaluarse periódicamente, especialmente en pacientes tratados con dosis < 3 mg/12 h. En los ensayos clínicos la duración máxima de tratamiento fue de 6 meses.

Suspensión del tratamiento: suspender el tratamiento si el índice de declive de los síntomas de demencia no se modifica después de 3 meses de tratamiento, o si no existe evidencia de efecto terapéutico.

En caso de reacciones adversas, disminución de peso o empeoramiento de los síntomas extrapiramidales en pacientes con demencia asociada a Parkinson, el paciente puede mejorar si omite una o varias dosis. Si las reacciones adversas persisten podrá reducirse la dosis a la inmediatamente anterior que hubiera sido bien tolerada o podrá suspenderse temporalmente el tratamiento.

Reinstauración del tratamiento: si el paciente suspendiera el tratamiento durante varios días, se reiniciará rivastigmina a dosis de 1,5 mg/12 h, siguiendo a continuación con el escalado indicado anteriormente.

Olvido de dosis: administrar la siguiente dosis a la hora habitual. No duplicar la siguiente dosis.

    POSOLOGÍA EN INSUFICIENCIA RENAL

– Insuficiencia renal leve (CLcr 60-90 ml/min): no se han realizado recomendaciones posológicas específicas.

– Insuficiencia renal moderada a grave (CLcr < 60 ml/min): no se han realizado recomendaciones posológicas específicas. Debido al posible aumento de los niveles plasmáticos de rivastigmina, se aconseja ajustar la dosis de mantenimiento con precaución.

    POSOLOGÍA EN INSUFICIENCIA HEPÁTICA

– Insuficiencia hepática leve a moderada (clase A de Child-Pugh): no se han realizado recomendaciones posológicas específicas. Debido al posible aumento de los niveles plasmáticos de rivastigmina, se aconseja ajustar la dosis de mantenimiento con precaución.

– Insuficiencia hepática grave (clase C de Child-Pugh): contraindicado.

Normas Para La Correcta Administración

– Cápsulas: tragar enteras con suficiente cantidad de líquido.

Administración con alimentos: administrar junto con el desayuno y la cena.

Contraindicaciones

– Hipersensibilidad a rivastigmina o a cualquier otro componente del medicamento.

– Insuficiencia hepática grave (clase C de Child-Pugh) (véase Precauciones; insuficiencia renal y/o hepática).

    PRECAUCIONES

– [INSUFICIENCIA RENAL] y/o [INSUFICIENCIA HEPATICA]. Rivastigmina se elimina mediante metabolismo y posterior excreción de los metabolitos en orina. Su eliminación podría relentecerse en pacientes con disminución de la funcionalidad de estos órganos. Si bien no se han realizado recomendaciones posológicas específicas en insuficiencia renal moderada o hepática leve a moderada, se recomienda vigilar la aparición de reacciones adversas e incrementar la dosis con precaución, valorando la conveniencia de periodos más amplios entre cada aumento de la dosis.

No hay datos en pacientes con insuficiencia renal o hepática graves. La utilización en insuficiencia grave está contraindicada, aunque ciertos fabricantes indican la posibilidad de utilización con estrecha monitorización.

– [DEMENCIA] diferente a las indicaciones aprobadas. Rivastigmina está únicamente indicada en pacientes con enfermedad de Alzheimer o demencia asociada a Parkinson de leves a moderadamente graves, que hayan sido diagnosticados adecuadamente por un especialista de acuerdo con las directrices clínicas actuales.

No se recomienda su empleo en pacientes graves, así como en aquellos con otros tipos de demencia, como la relacionada con la edad.

– Cardiopatías. Rivastigmina incrementa el tono colinérgico, por lo que puede dar lugar a síntomas cardiacos, especialmente [BRADICARDIA]. Se aconseja usar con precaución en pacientes con cardiopatías que pudieran ser agravadas por la bradicardia, como [CARDIOPATIA ISQUEMICA], [ARRITMIA CARDIACA] o [INSUFICIENCIA CARDIACA], así como en pacientes predispuestos como aquellos con [DESEQUILIBRIO HIDROELECTROLITICO] o en tratamiento con otros fármacos bradicardizantes (p.ej. digoxina, beta-bloqueantes) (véase Interacciones; fármacos bradicardizantes).

– Enfermedades digestivas. Debido a sus efectos colinérgicos, rivastigmina puede incrementar la secreción gástrica y el peristaltismo. Se aconseja usar con precaución en caso de historial de [ULCERA PEPTICA] o pacientes de alto riesgo, como aquellos tratados con AINE, ya que podría agravar la úlcera.

Por otra parte, el aumento del peristaltismo podría ser grave en caso de [OBSTRUCCION INTESTINAL] o en pacientes sometidos a cirugía gastrointestinal, por lo que se aconseja evitar.

– Enfermedades neurológicas. Tanto rivastigmina como el Alzheimer parecen estar relacionados con una reducción del umbral de [CONVULSIONES], por lo que debería usarse con precaución en caso de [EPILEPSIA].

Por otra parte, el incremento del tono colinérgico en SNC podría empeorar la [ENFERMEDAD DE PARKINSON]. Los pacientes con demencia asociada a parkinsonismo han presentado en ocasiones un empeoramiento de los síntomas al principio del tratamiento, como bradicinesia, discinesia, trastornos de la marcha o empeoramiento del temblor.

– Enfermedades respiratorias obstructivas. Los fármacos colinérgicos pueden favorecer el espasmo bronquial y aumentar las secreciones bronquiales, por lo que podrían agravar patologías como [ASMA], [ENFERMEDAD PULMONAR OBSTRUCTIVA CRONICA] o [NEUMONIA].

– [RETENCION URINARIA]. Los anticolinesterásicos favorecen la micción al contraer el músculo detrusor y relajar el trígono y el esfínter vesical. Por tanto no se aconsejan en pacientes con retención de orina o que se recuperan de cirugía vesical.

– [PERDIDA DE PESO]. Tanto rivastigmina como la propia enfermedad de Alzheimer se han relacionado con pérdidas de peso. Debería controlarse el peso periódicamente.

– [CIRUGIA]. Rivastigmina puede afectar al efecto de los agentes curarizantes (véase Interacciones; bloqueantes neuromusculares). Podría ser necesario suspender antes de la cirugía (siendo posible la suspensión brusca sin efecto rebote en caso necesario).

    CONSEJOS AL PACIENTE

– Beber abundante cantidad de líquido durante el tratamiento.

– Es muy común la aparición de náuseas o vómitos al iniciar el tratamiento o al aumentar la dosis. Estas reacciones adversas desaparecen gradualmente a lo largo de los días, y su incidencia puede reducirse tomando la rivastigmina con alimentos.

– Comunique al médico y/o farmacéutico si el paciente va a ser sometido a una intervención quirúrgica que requiera anestesia general, pues podría ser necesario suspender la rivastigmina.

– Informe a su médico y/o farmacéutico si experimenta alguno de estos síntomas:

* Reducción de la frecuencia del corazón.

* Pérdida de peso injustificada.

Advertencias Especiales

– Rivastigmina no está autorizada para su uso en pacientes con patologías con deterioro cognitivo diferentes a la demencia de tipo Alzheimer o demencia asociada a Parkinson de leves a moderadas. Confirmar previamente el diagnóstico de acuerdo con las directrices clínicas actuales.

– Rivastigmina sólo debería ser iniciado en aquellas situaciones en las que exista un cuidador que pueda garantizar la toma regular de la medicación.

– Evaluar periódicamente, al menos cada 3 meses, la respuesta y tolerabilidad al tratamiento.

– Monitorización:

* Control del peso.

* Frecuencia cardiaca.

Interacciones

– Fármacos con actividad sobre la transmisión colinérgica. Podría producirse una potenciación de los efectos colinérgicos al asociar a otros fármacos colinérgicos (p.ej. pilocarpina) o anticolinesterásicos (p.ej. donepezilo, galantamina, neostigmina).

De igual manera, la asociación con fármacos anticolinérgicos (p.ej. atropina, antidepresivos tricíclicos, antihistamínicos, antiparkinsonianos, antipsicóticos), podría reducir los efectos de rivastigmina o los del otro fármaco.

Los pacientes en tratamiento con atropina que suspendan el anticolinérgico de forma brusca podrían tener una exacerbación de los efectos de rivastigmina.

– Bloqueantes neuromusculares. Debido a sus efectos colinérgicos, podría potenciar la relajación muscular por curares despolarizantes (suxametonio) y reducir la causada por los no despolarizantes (p.ej. atracurio, rocuronio).

– Fármacos bradicardizantes. Podría dar lugar a bradicardia significativa al asociar a fármacos como amiodarona, digoxina, beta-bloqueantes, fingolimod o ciertos antagonistas del calcio (p.ej. verapamilo).

– Prolongadores del intervalo QT (p.ej. antiarrítmicos, antipalúdicos, contrastes gadolinio, ciertas fluoroquinolonas). En caso de bradicardia, podría aumentar el riesgo de arritmias cardiacas y torsade de pointes. Sería aconsejable monitorizar estrechamente la funcionalidad cardiaca y el ECG.

    EMBARAZO

Categoría B de la FDA.

Seguridad en animales: rivastigmina atraviesa la placenta en animales. Su administración en rata y coneja no ha dado lugar a teratogenicidad o efectos embriotóxicos. En ratas se ha descrito aumento del periodo gestacional y disminución del peso fetal.

Seguridad en humanos: no se dispone de estudios adecuados y bien controlados en humanos. Su administración sólo se acepta si no existen alternativas terapéuticas más seguras, y los beneficios superan los posibles riesgos.

Efectos sobre la fertilidad: no afecta a la fertilidad en animales. Se han realizado estudios específicos en humanos.

    LACTANCIA

Seguridad en animales: se excreta en leche de rata, alcanzando niveles en leche dobles a la cp materna.

Seguridad en humanos: se desconoce si se excreta con la leche, y las consecuencias que podría tener para el lactante. Se recomienda suspender la lactancia o evitar su administración.

    NIÑOS

Rivastigmina no está indicada para patologías comunes en la edad infantil, y por tanto no se ha evaluado su seguridad y eficacia. Se recomienda evitar su utilización.

    ANCIANOS

No se han descrito problemas específicos en ancianos que obliguen a un reajuste posológico.

    EFECTOS SOBRE LA CONDUCCIÓN

La enfermedad de Alzheimer puede provocar un deterioro gradual de la capacidad de conducción o comprometer la capacidad de utilizar máquinas. Además, rivastigmina puede provocar mareos y somnolencia, principalmente cuando se inicia el tratamiento o al aumentar la dosis. La influencia de rivastigmina sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas es leve o moderada. El médico evaluará regularmente la capacidad de los pacientes con demencia para seguir conduciendo o manejando maquinaria compleja.

    REACCIONES ADVERSAS

Las reacciones adversas de rivastigmina suelen deberse a su mecanismo de acción, siendo de naturaleza colinérgica. Su incidencia se incrementa a dosis elevadas, y pueden aparecer especialmente en los primeros días después de cada aumento posológico. La severidad podría reducirse omitiendo alguna dosis, reduciendo la dosis o suspendiendo temporalmente el tratamiento.

Es muy común la aparición de náuseas y vómitos al iniciar el tratamiento o aumentar la dosis. Estas náuseas suelen ser transitorias (7 días) y su incidencia puede reducirse administrando rivastigmina con alimentos, aportando adecuadas cantidades de líquidos y en caso necesario, con antieméticos. Las mujeres parecen ser especialmente sensibles a estas reacciones adversas.

Las reacciones adversas se describen según cada intervalo de frecuencia, considerándose muy frecuentes (>10%), frecuentes (1-10%), poco frecuentes (0,1-1%), raras (0,01-0,1%), muy raras (<0,01%) o de frecuencia desconocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles).

RAM por vía oral en enfermedad de Alzheimer:

– Digestivas: muy frecuentes [NAUSEAS], [VOMITOS], [DIARREA]; frecuentes [DISPEPSIA], [DOLOR ABDOMINAL]; raras [ULCERA GASTRICA], [ULCERA DUODENAL]; muy raras [HEMORRAGIA GASTROINTESTINAL], [PANCREATITIS]; frecuencia desconocida [PERFORACION ESOFAGICA] como consecuencia de vómitos graves.

– Hepáticas: poco frecuentes [AUMENTO DE TRANSAMINASAS].

– Cardiovasculares: raras [ANGINA DE PECHO]; muy raras [HIPERTENSION ARTERIAL], [ARRITMIA CARDIACA], incluyendo [BRADICARDIA], [BLOQUEO CARDIACO], [FIBRILACION AURICULAR], [TAQUICARDIA].

– Neurológicas/psicológicas: muy frecuentes [MAREO]; frecuentes [CEFALEA], [SOMNOLENCIA], [TEMBLOR], [AGITACION], [CONFUSION], [PESADILLAS]; poco frecuentes [INSOMNIO], [SINCOPE], [DEPRESION]; raras [CONVULSIONES]; muy raras [SINTOMAS EXTRAPIRAMIDALES], [ALUCINACIONES], [PARKINSONISMO] y empeoramiento de la [ENFERMEDAD DE PARKINSON].

– Dermatológicas: frecuentes [EXCESO DE SUDORACION]; raras [ERUPCIONES EXANTEMATICAS]; frecuencia desconocida [PRURITO].

– Metabólicas: muy frecuentes [ANOREXIA]; frecuentes [PERDIDA DE PESO].

– Infecciosas: muy raras [INFECCIONES DEL TRACTO URINARIO].

– Generales: frecuentes [FATIGA], [ASTENIA], [MALESTAR GENERAL]; poco frecuentes [CAIDAS] accidentales.

RAM por vía oral en demencia asociada a Parkinson:

– Digestivas: muy frecuentes [NAUSEAS] y [VOMITOS]; frecuentes [DIARREA], [DOLOR ABDOMINAL], [DIARREA], [HIPERSALIVACION].

– Cardiovasculares: frecuentes [BRADICARDIA]; poco frecuentes [FIBRILACION AURICULAR], [BLOQUEO CARDIACO].

– Neurológicas/psicológicas: muy frecuentes [TEMBLOR]; frecuentes [MAREO], [SOMNOLENCIA], [CEFALEA], [INSOMNIO], [ANSIEDAD], empeoramiento de la [ENFERMEDAD DE PARKINSON], trastornos de la marcha; poco frecuente [DISTONIA].

– Dermatológicas: frecuentes [EXCESO DE SUDORACION].

– Osteomusculares: frecuentes [RIGIDEZ MUSCULAR].

– Metabólicas: frecuentes [ANOREXIA], [DESHIDRATACION].

– Generales: frecuentes [FATIGA], [ASTENIA].

Sobredosis

Síntomas: en la mayoría de las ocasiones las intoxicaciones por rivastigmina no dan lugar a síntomas y suelen pasar desapercibidas. Se han comunicado síntomas de tipo digestivo (náuseas, vómitos y diarrea), hipertensión y alucinaciones. Se ha notificado un caso de un paciente que recibió 46 mg, recuperándose a las 24 h.

La intoxicación por fármacos colinérgicos se caracteriza por náuseas y vómitos intensos, miosis, exceso de secreciones (saliva, lágrimas, sudor, secreciones bronquiales), incontinencia urinaria o fecal, sofocos, bradicardia, hipotensión, depresión respiratoria o convulsiones. En casos graves se han comunicado prolongación del intervalo QT, arritmias cardiacas como torsade de pointes y taquicardia ventricular. Puede producirse la muerte por insuficiencia respiratoria.

Medidas a tomar:

– Antídoto: atropina a dosis iniciales de 0,5-1,0 mg (i.v.), con ajuste posterior de la dosis en función de la respuesta clínica. Se debería reservar para los casos más graves.

– Medidas generales de eliminación: administrar carbón activo si la ingestión es reciente y el paciente está consciente. Valorar la necesidad de proteger la vía aérea. Se desconoce si rivastigmina puede eliminarse por diálisis o hemofiltración. Suspender la administración durante las 24 h posteriores a la intoxicación.

– Monitorización: funcionalidad cardiovascular (pulso, ECG) y respiratoria, así como niveles de electrolitos.

– Tratamiento:

* Hipotensión: fluidos i.v. o si fuera necesario dopamina o noradrenalina.

* Broncoespasmo: agonistas beta-adrenérgicos. Considerar el uso adicional de corticoides y bromuro de ipratropio.

* Convulsiones: benzodiazepinas.