Acción Y Mecanismo
– Antiepiléptico. El estiripentol ejerce un efecto anticonvulsivante a través de un mecanismo de acción desconocido. Se postula que podría potenciar la acción GABAérgica en SNC, aumentando los niveles de GABA debido a la inhibición de la recaptación sináptica de este neurotransmisor, o por inhibición de su metabolismo por la GABA-transaminasa. Además, parece mejorar la transmisión mediada por receptores GABA-A y la duración de la apertura del canal de cloruro asociado a dicho receptor. Por otra parte, potencia los efectos anticonvulsivantes de otros fármacos antiepilépticos como consecuencia de su potente capacidad inhibidora enzimática del CYP3A4 y CYP2C19. En ensayos con animales reduce las convulsiones inducidas por descargas eléctricas, pentetrazol y bicuculina.
Farmacocinética
Vía oral: – Absorción: Rápida (Tmax 1,5 h). Biodisponibilidad 25%. Las cápsulas y los sobres dieron lugar a valores de AUC y Tmax equivalentes, pero la Cmax fue un 23% superior con sobres, por lo que ambos formatos no son bioequivalentes, y en caso de paso de uno a otro se requiere supervisión médica. Efecto de los alimentos: Estiripentol es muy lábil al medio ácido, como el que se produce en el estomago vacío. Los alimentos mejoran por tanto su absorción. – Distribución: Alta unión a proteínas plasmáticas (99%). – Metabolismo: Intenso a través de reacciones de desmetilación (por CYP1A2, CYP2C19, CYP3A4) y glucuronidación, habiéndose detectado hasta 13 metabolitos diferentes. Capacidad inhibidora/inductora enzimática: Potente inhibidor enzimático de citocromo P450 (CYP1A2, 2C9, 2C19, 2D6 y 3A4). – Eliminación: Fundamentalmente en orina (73%) como metabolitos (<1% inalterado), y en menor medida en heces (13-24% inalterado). La eliminación se ve reducida al aumentar la dosis, debido probablemente a la inhibición de su propio metabolismo. A dosis de 600 mg/24 h, el CLt es 40 l/kg/24 h, mientras que a 2400 mg/24 h se redujo a 8 l/kg/24 h. De igual forma, la t1/2 osciló entre 4,5-13 h, aumentando con la dosis.
Indicaciones
– Tratamiento coadyuvante de las convulsiones tónico-clónicas generalizadas y refractarias en niños con [SINDROME DE DRAVET] cuyas convulsiones no se controlen adecuadamente con clobazam y valproato.
Posología
DOSIFICACIÓN: – Niños y adolescentes menores de 18 años, oral: * Niños a partir de 3 años: Aumentar la dosis gradualmente durante 3 días, hasta dosis de mantenimiento de 50 mg/kg/24 h. * Niños menores de 3 años: Evaluar individualmente la necesidad del tratamiento en función de la relación beneficio/riesgo. Ajuste de dosis de otros antiepilépticos: * Clobazam: Normalmente se usa a dosis de 0,5 mg/kg/24 h. En caso de observarse toxicidad (somnolencia, hipotonía, irritabilidad), reducir semanalmente dosis un 25%. * Valproato: En caso de reacciones adversas gastrointestinales (anorexia, pérdida de peso) reducir semanalmente valproato un 30%. Paso de sobres a cápsulas y viceversa: Los sobres y las cápsulas no son bioequivalentes (Cmax 23% mayor en sobre), por lo que el cambio de una forma a otra deberá hacerse bajo control médico del paciente. En caso de observarse disminución de la eficacia o reacciones adversas, se tomarán las medidas adecuadas. POSOLOGÍA EN INSUFICIENCIA RENAL * Contraindicado. * Contraindicado. POSOLOGÍA EN INSUFICIENCIA HEPÁTICA * Contraindicado.
Normas Para La Correcta Administración
Tomar junto con las comidas. Se recomienda distanciar la toma de este medicamento con leche y derivados lácteos, bebidas carbonatadas, zumos de frutas o alimentos o bebidas con cafeína o teofilina. La dosis diaria deberá dividirse en 2-3 tomas.
Contraindicaciones
– Hipersensibilidad a estiripentol o a cualquier otro componente del medicamento. – [INSUFICIENCIA HEPATICA], [INSUFICIENCIA RENAL]. No se ha evaluado la seguridad y eficacia. – Antecedentes de [PSICOSIS] con episodios de [DELIRIO]. PRECAUCIONES – [RETRASO EN EL CRECIMIENTO]. El tratamiento combinado se asocia con la aparición de reacciones adversas gastrointestinales, como náuseas y vómitos, anorexia y pérdida de peso. Evaluar periódicamente el ritmo del crecimiento en niños. – [NEUTROPENIA]. La combinación de estiripentol con clobazam y valproato podría producir neutropenia. Realizar recuento hematológico antes de iniciar el tratamiento y cada 6 meses. – Funcionalidad hepática. Estiripentol se metaboliza intensamente en hígado, por lo que ante una insuficiencia hepática podría acumularse. Se recomienda evitar en estos pacientes ante la ausencia de datos de seguridad y eficacia (véase Contraindicaciones). Igualmente, se debe monitorizar la función hepática al inicio del tratamiento y posteriormente cada 6 meses. PRECAUCIONES RELATIVAS A EXCIPIENTES – Este medicamento contiene almidón con gluten, lo que deberá ser tenido en cuenta en pacientes con [ENFERMEDAD CELIACA]. Los pacientes con [ALERGIA A ALMIDON] distinta de la enfermedad celiaca no deben tomar este medicamento. CONSEJOS AL PACIENTE CONSEJOS AL PACIENTE: – Tomar junto con las comidas. No tomar con leche y derivados, bebidas con gas, zumos de frutas o bebidas o alimentos con cafeína (té, café, chocolate, cola). – Iniciar a dosis más baja posible, aumentando gradualmente durante 3 días hasta dosis de mantenimiento. – Dividir la dosis diaria en 2-3 tomas fraccionadas. – Los sobres y cápsulas no son bioequivalentes, a pesar de tener la misma dosis. – En niños menores de 3 años iniciar el tratamiento únicamente tras el diagnóstico efectivo del síndrome de Dravet, y evaluando individualmente la relación beneficio/riesgo. – Monitorización: * Recuento hematológico al iniciar el tratamiento y periódicamente cada 6 meses. * Crecimiento de los niños. * Funcionalidad hepática al iniciar el tratamiento y periódicamente cada 6 meses.
Interacciones
* Estiripentol es metabolizado por las isoenzimas del P450 CYP1A2, 2C19 y 3A4, siendo inhibidor de las dos últimas y del CYP2D6; por ello, podrían esperarse interacciones farmacocinéticas con sustratos, inhibidores e inductores de estos isoenzimas. – Antiepilépticos. Estiripentol podría inhibir el metabolismo de otros antiepilépticos, como fenobarbital, carbamazepina, clobazam, diazepam, etosuximida, fenitoína, primidona, tiagabina o valproato, potenciando los efectos terapéuticos, pero también la toxicidad. Podría ser necesario un reajuste posológico en función del perfil de reacciones adversas (véase Posología). Parece poco probable que estiripentol pudiera interaccionar con levetiracetam o topiramato. – Sustratos enzimáticos. Estiripentol es un inhibidor potente del citocromo P450, especialmente de isoenzimas CYP2C19 (citalopram, omeprazol), CYP2D6 [antidepresivos tricíclicos (imipramina, clomipramina), beta-bloqueantes (carvedilol, propranolol), haloperidol, ISRS (fluoxetina, paroxetina, sertralina), opiáceos (codeína, dextrometorfano, tramadol)] y CYP3A4 (antagonistas del calcio, anticonceptivos orales, antihistamínicos como clorfeniramina, codeína, ciertas estatinas, inhibidores de proteasa). Existe riesgo de sobredosis por inhibición del metabolismo. Vigilar la aparición de efectos adversos, y en caso de observarse interacción clínicamente significativa, podría ser necesario reajustar la posología. Se recomienda evitar la asociación con los siguientes fármacos: * Alcaloides del cornezuelo del centeno (dihidroergotamina, ergotamina). * Bases xánticas. Existen datos muy limitados sobre la posible inhibición del CYP1A2 (teofilina, cafeína). Ante el riesgo de sobredosis, se recomienda evitar no sólo estos fármacos, sino alimentos y bebidas ricas en bases xánticas (como chocolate o bebidas de cola). * Estatinas (atorvastatina, lovastatina, simvastatina). Riesgo de rabdomiólisis. * Inmunosupresores (ciclosporina, sirolimus, tacrolimus). * Prolongadores del intervalo QTc (bepridil, halofantrina, pimozida, quinidina). Riesgo de arritmias cardiacas graves (torsade de pointes). EMBARAZO La administración de estiripentol en ratas y conejas preñadas no dio lugar a efectos teratógenos ni embriotóxicos, mientras que en ratón se observó una mayor incidencia de paladar hendido a dosis de 800 mg/kg/24 h, que resultaron maternotóxicas. A esta dosis también se registró una menor supervivencia postnatal. No se dispone de estudios adecuados y bien controlados en humanos con estiripentol, por lo que su utilización sólo se acepta si no existen alternativas terapéuticas más seguras, y los beneficios superan los posibles riesgos. La medicación antiepiléptica en general puede reducir los niveles de folatos, situación que se ha relacionado con malformaciones congénitas, especialmente a nivel del tubo neural. Por dicha razón, la administración de suplementos de ácido fólico antes y durante el embarazo es especialmente importante en estas mujeres, si bien se desconoce la eficacia real de esta medida. Por dicha razón puede ser recomendable poner esta situación en conocimiento de la madre y ofrecer un diagnóstico prenatal específico. Se ha comprobado que los tratamientos combinados con antiepilépticos suelen ser más peligrosos que en monoterapia, por lo que siempre que sea posible, se preferirá esta opción. No obstante, hay que tener en cuenta que la propia epilepsia incrementa el riesgo de teratogenicidad de 2-3 veces con respecto a mujeres sanas, especialmente la incidencia de labio leporino y malformaciones cardiovasculares y del tubo neural. Además, la suspensión de un tratamiento antiepiléptico por parte de estas mujeres podría agravar la enfermedad, siendo perjudicial tanto para la madre como para el niño. Las mujeres epilépticas que deseen quedarse embarazadas, deberán consultar previamente con un especialista para seleccionar una medicación adecuada durante el embarazo. La dosis a administrar será la mínima eficaz, y siempre que sea posible se administrará en monoterapia, especialmente en el primer trimestre. Además, la administración de fármacos antiepilépticos ha dado lugar a cuadros hemorrágicos en neonatos, por lo que se recomienda administrar vitamina K en las últimas semanas del embarazo y en los primeros días de vida del neonato. LACTANCIA Se desconoce si se excreta con la leche, aunque sí lo hace en la de animales de experimentación (cabras), y las consecuencias que podría tener para el lactante. Se recomienda suspender la lactancia o evitar su administración. NIÑOS El estiripentol está indicado específicamente para el tratamiento del síndrome de Dravet, un cuadro epiléptico infantil. Los ensayos clínicos estudiaron a niños a partir de 3 años. Existen unos datos muy limitados en niños menores, especialmente en menores de 12 meses. En estos niños, el inicio del tratamiento sólo se realizará tras el diagnóstico efectivo del síndrome de Dravet, y evaluando individualmente la relación beneficio/riesgo. Los niños deberán ser estrechamente vigilados durante el tratamiento. ANCIANOS No se han descrito problemas específicos en ancianos. EFECTOS SOBRE LA CONDUCCIÓN Los pacientes epilépticos no deberían conducir ni emplear maquinaria peligrosa debido a los propios síntomas de la enfermedad. Además, estiripentol podría ocasionar mareos y descoordinación motora, afectando sustancialmente a la capacidad para conducir y/o manejar maquinaria. REACCIONES ADVERSAS Las reacciones adversas se describen en orden decreciente de gravedad dentro de cada intervalo de frecuencia, considerándose muy frecuentes (>10%), frecuentes (1-10%), poco frecuentes ((0,1-1%), raras (0,01-0,1%), muy raras (<0,01%) o de frecuencia desconocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles). - Digestivas: Frecuentes: [NAUSEAS] y [VOMITOS]. - Hepáticas: Frecuentes: [AUMENTO DE TRANSAMINASAS]. - Neurológicas/psicológicas: Muy frecuentes:[INSOMNIO], [SOMNOLENCIA], [ATAXIA], [DISTONIA], [HIPOTONIA MUSCULAR]. Frecuentes: [IRRITABILIDAD], [AGRESIVIDAD], trastornos del comportamiento y del sueño, [HIPERCINESIA]. - Dermatológicas: Poco frecuentes: [ERUPCIONES EXANTEMATICAS], [REACCIONES DE FOTOSENSIBILIDAD], [URTICARIA]. - Alérgicas: Poco frecuentes: [REACCIONES DE HIPERSENSIBILIDAD]. - Oftalmológicas: Poco frecuentes: [DIPLOPIA] al combinarlo con carbamazepina. - Hematológicas: Frecuentes: [NEUTROPENIA], que normalmente se resuelve al suspender el tratamiento. Raras: [TROMBOCITOPENIA]. - Metabólicas: Muy frecuentes: [ANOREXIA], [PERDIDA DE PESO]. - Generales: Poco frecuentes: [ASTENIA].
Sobredosis
Síntomas: No se dispone de experiencia clínica. Tratamiento: Tratamiento de soporte y sintomático.