– Inmunosupresor. Tacrolimus es un inmunosupresor con estructura de macrólido. Tras su entrada en la célula, interacciona con la proteína citosólica macrofilina 12 (FKBP12), y el complejo tacrolimus-FKBP12 inhibe de forma específica y competitiva a la calcineurina.

La calcineurina es una fosfatasa calcio-dependiente que participa en las señales de transducción en los linfocitos T (Lf T), su activación y la transcripción de diferentes citoquinas, como IL-2, IL-3, IL-4, TNF-alfa, interferón gamma o GM-CSF.

Por tanto tacrolimus impide la formación y activación de los linfocitos Tc (citotóxicos), responsables fundamentales del rechazo a implantes. Además reduce la proliferación de Lf B dependientes de Lf Th (helper), por lo que reduce tanto la inmunidad celular como la humoral.

Farmacocinética

Vía oral, parenteral:

– Absorción: presenta una biodisponibilidad del 20-25% (con variabilidad interindividual elevada del 6-43%), alcanzándose la cmax a las 1-3 h. Parece absorberse a lo largo de todo el tubo digestivo, y en algunos pacientes se ha descrito una absorción continuada en el tiempo. El estado estacionario se alcanza a los 3 días de la administración. La cp valle del estado estacionario presenta una buena relación con el AUC, por lo que se usa para monitorizar los niveles plasmáticos de tacrolimus.

Efecto de los alimentos: los alimentos disminuyen la cantidad de tacrolimus absorbida y la velocidad a la que lo hace. El efecto parece ser especialmente importante en pacientes con trasplante hepático y en caso de una ingesta rica en grasas (34% de calorías diarias recomendadas), habiéndose descrito una disminución de cmax y AUC del 50% y 27% respectivamente, así como una prolongación de la tmax del 173%. Por el contrario, en pacientes con trasplante renal la cmax y AUC aumentaron 15-38% y 2-12% respectivamente, y la tmax aumentó 38-80%.

– Distribución: amplia distribución por el organismo, con Vd de 1.300 l. Se une fuertemente a proteínas plasmáticas (>98,8%), fundamentalmente albúmina y glicoproteína alfa-1 ácida, y a eritrocitos (relación sangre/plasma 20:1). Atraviesa la placenta y se excreta en leche. Es sustrato de la P-gp.

– Metabolismo: extenso metabolismo hepático e intestinal por CYP3A4, dando lugar a varios metabolitos, el mayoritario el 13-desmetil-tacrolimus. Todos los metabolitos identificados son inactivos, salvo uno, pero debido a sus bajos niveles plasmáticos no parece contribuir al efecto de tacrolimus.

Capacidad inductora/inhibidora enzimática: actúa como inhibidor moderado de CYP3A4. Es inhibidor moderado de la P-gp y quizás de BCRP.

– Excreción: en heces (92%) por secreción biliar, y minoritariamente en orina (2%) en forma de metabolitos (< 1% inalterado). Su CLt es de 2,25 l/h en voluntarios sanos, ascendiendo a 4,1 l/h (trasplante hepático), 6,7 l/h (renal) y 3,9 l/h (cardiaco). La eliminación es lenta, con t1/2 de 43 h (voluntarios sanos), 11,7 h (trasplante hepático) y 15,6 h (renal). El aumento en la eliminación en pacientes sometidos a trasplante podría deberse a la mayor fracción de tacrolimus libre (por reducción del hematocrito y de los niveles plasmáticos de proteínas) o a la estimulación del metabolismo por efecto de corticoides, empleados frecuentemente en asociación.

Farmacocinética en situaciones especiales:

– Niños: los niños presentan un CLt de hasta 2 veces el del adulto, por lo que suelen requerir mayores dosis relativas para alcanzar cp similares.

– Ancianos: no hay datos disponibles.

– Insuficiencia renal: no es probable que la farmacocinética se viera afectada de forma significativa, debido a su baja eliminación renal.

– Insuficiencia hepática: en pacientes con insuficiencia hepática grave (clase C de Child-Pugh) se produjo una reducción significativa del CLt y un aumento de la t1/2.

Indicaciones

– Prevención del [RECHAZO DE ORGANOS TRASPLANTADOS] en pacientes sometidos a trasplante de los siguientes órganos:

* [TRASPLANTE DE HIGADO].

* [TRASPLANTE DE RIÑON].

– Tratamiento del rechazo agudo resistente a otros inmunosupresores en pacientes sometidos a trasplante de los siguientes órganos:

* [TRASPLANTE DE HIGADO].

* [TRASPLANTE DE RIÑON].

* [TRASPLANTE DE CORAZON].

* [TRASPLANTE DE PULMON].

* [TRASPLANTE DE PANCREAS].

* [TRASPLANTE DE INTESTINO].