– Antipsicótico. Loxapina es un derivado dibenzoxazepínico, con actividad antagonista D2 y 5-HT2A. Además presenta actividad antagonista por receptores adrenérgicos, colinérgicos e histaminérgicos.

Su administración se ha relacionado con un efecto calmante y supresor de comportamientos agresivos.

Farmacocinética

Vía inhalatoria:

Farmacocinética lineal a dosis terapéuticas.

– Absorción: rápida absorción, alcanzándose una cmax de 257 ng/ml tras una dosis de 9,1 mg al cabo de 2 min. El AUC2h es 66,7 ng·h/ml.

– Distribución: rápida distribución. Unión elevada a proteínas (96,6%). Amplia distribución en pulmón, cerebro, bazo, corazón y riñón.

– Metabolismo: intenso en hígado, fundamentalmente a través de hidroxilación por CYP1A2, dando lugar a 8-hidroxi-loxapina, un metabolito con baja actividad, pero que podría contribuir al efecto. Se han descrito pequeñas cantidades de 7-hidroxi-loxapina (activo, por CYP2D6 y 3A4), N-óxido de loxapina (por flavonoide-monoaminooxidasa) y el metabolito desmetilado amoxapina (activo, por CYP2C8, 2C19 y 3A4). Estos metabolitos a su vez se conjugan con glucurónido.

Capacidad inductora/inhibidora enzimática: actúa como inhibidor de glicoproteína P.

– Excreción: en orina como metabolitos conjugados y en heces como metabolitos no conjugados. La t1/2 es de 6-8 h. No se aprecia acumulación tras dosis repetidas.

Farmacocinética en situaciones especiales:

– Fumadores: el tabaco induce CYP1A2, pero no presenta efectos farmacocinéticos significativos.

– Otros factores: no se han descrito diferencias importantes en función de la edad, sexo, raza o peso del paciente.

Indicaciones

– Control rápido de los síntomas de agitación leve a moderada en pacientes adultos con [ESQUIZOFRENIA] o [TRASTORNO BIPOLAR].

Una vez controlados estos síntomas, los pacientes deberán continuar un tratamiento de mantenimiento.

Posología

– Adultos: inicialmente 9,1 mg. Puede administrarse una segunda dosis de 9,1 mg a las 2 h de la primera si el control de los síntomas no es adecuado. Dosis máxima es 2 inhalaciones.

– Niños y adolescentes < 18 años: no se recomienda.

– Ancianos: no se ha evaluado la seguridad y eficacia.

Seguimiento del paciente: los pacientes deberán ser vigilados estrechamente en la hora posterior a la administración ante la posible aparición de broncoespasmo. Deberá disponerse de broncodilatadores de acción rápida para contrarrestar este efecto.

    POSOLOGÍA EN INSUFICIENCIA RENAL

No se ha evaluado la seguridad y eficacia.

    POSOLOGÍA EN INSUFICIENCIA HEPÁTICA

No se ha evaluado la seguridad y eficacia.

Normas Para La Correcta Administración

Administrar por vía inhalatoria:

1. Sacar el dispositivo inhalador de la bolsa precintada y extraer la pestaña de plástico. En ese momento se encenderá el testigo verde, indicando que el aparato está preparado para la administración.

Una vez retirada la pestaña, la inhalación deber llevarse a cabo en los 15 min posteriores.

2. Exhalar todo el aire de los pulmones. No exhalar a través del inhalador.

3. Introducir la boquilla del inhalador en la boca, cerrando los labios firmemente. No morder la boquilla.

4. Inspirar a través de la boca de forma profunda y continuada.

El testigo verde se apagará una vez se haya inhalado adecuadamente la dosis. En caso contrario, deberá repetirse la inhalación.

5. Retirar el inhalador de la boca y mantener la respiración unos segundos.

6. Exhalar el aire.

Contraindicaciones

– Hipersensibilidad a loxapina o a cualquier otro componente del medicamento.

– Enfermedades respiratorias activas, como [ASMA] o [ENFERMEDAD PULMONAR OBSTRUCTIVA CRONICA], así como en pacientes con síntomas como [SIBILANCIAS] (véase Precauciones; Enfermedades respiratorias).

    PRECAUCIONES

– [INSUFICIENCIA RENAL] e [INSUFICIENCIA HEPATICA]. No se ha evaluado el uso de loxapina.

– Enfermedades respiratorias. Existe riesgo de [ESPASMO BRONQUIAL] grave de aparición rápida (en unos 30 min), especialmente en pacientes con enfermedad pulmonar activa. Debe vigilarse al paciente, y si experimenta broncoespasmo, administrar un broncodilatador rápido (salbutamol). No readministrar en caso de broncoespasmo previo tras la administración de loxapina.

Además, loxapina podría dar lugar a [DEPRESION RESPIRATORIA], por lo que deberá usarse con precaución en pacientes con [PERDIDA DE CONSCIENCIA], como en aquellos con intoxicación alcohólica o tratados con depresores del SNC.

– [DEMENCIA]. Los antipsicóticos, tanto los clásicos como los atípicos aumentan el riesgo de mortalidad en ancianos con demencia asociada a la psicosis. Aunque las causas de mortalidad son variables, la mayoría fueron de origen cardiovascular (insuficiencia cardiaca, muerte súbita) o infecciosa (neumonía).

Por otra parte, los datos disponibles no permiten hacer diferenciaciones entre ambos tipos de antipsicóticos en relación a sus riesgos cardiovasculares, fundamentalmente arritmias cardiacas o ictus.

Loxapina no está indicada en ancianos con demencia, y se aconseja valorar cuidadosamente su empleo en pacientes a partir de 75 años o con riesgo elevado de [ICTUS].

– Trastornos neurológicos. Los antagonistas dopaminérgicos, entre ellos loxapina, pueden ocasionar un bloqueo de las células dopaminérgicas del núcleo nigroestriado, dando lugar a una serie de síntomas característicos conocidos como [SINTOMAS EXTRAPIRAMIDALES], por la afectación de esta vía de transmisión nerviosa.

En adultos jóvenes < 30 años el síntoma más frecuente es la distonía aguda, que suele cursar con alteraciones musculares faciales, dando lugar a aparición de muecas, protrusiones rítmicas de la lengua, movimientos involuntarios de párpados, rigidez mandibular (trismo), crisis oculógiras, tortícolis, alteraciones en el habla y opistótono. En raras ocasiones se han descrito estridor y disnea debido probablemente a laringoespasmo. Estos síntomas suelen aparecer rápidamente, a las 24-48 h del inicio del tratamiento, y desaparecen tras la suspensión del antidopaminérgico.

En ancianos se ha descrito la aparición de parkinsonismo, con temblores en mandíbula y extremidades, rigidez muscular, dificultad para el movimiento y pérdida de coordinación motora. Podría agravar por tanto a pacientes con [ENFERMEDAD DE PARKINSON].

También se han comunicado casos de [DISCINESIA TARDIA] en ancianos, un cuadro caracterizado por movimientos involuntarios de cara, lengua y extremidades. La discinesia tardía puede llegar a ser irreversible, y no se dispone actualmente de tratamiento frente a ella.

Suspender loxapina en caso de aparición de estos trastornos neurológicos.

– [SINDROME NEUROLEPTICO MALIGNO]. El tratamiento con neurolépticos se ha relacionado con un síndrome característico denominado síndrome neuroléptico maligno. Este síndrome, de aparición rápida, cursa con fiebre, síntomas extrapiramidales, confusión y síntomas vegetativos como alteraciones en la presión arterial, taquipnea, hipoxia, sudoración y acidosis metabólica entre otros. El síndrome neuroléptico maligno tiene una elevada mortalidad en caso de no tratarse adecuadamente.

El riesgo de síndrome neuroléptico maligno es mayor en pacientes con [ENFERMEDAD DE PARKINSON] o demencia con cuerpos de Lewy, por lo que se recomienda valorar cuidadosamente la necesidad del tratamiento en estos pacientes. Además existe mayor riesgo de sensibilidad a los efectos adversos de loxapina, como confusión, embotamiento, síntomas extrapiramidales o hipotensión ortostática.

En caso de sospecha de síndrome neuroléptico maligno, se suspenderá el tratamiento y se instaurará un tratamiento sintomático.

– Enfermedades cardiovasculares. Loxapina podría dar lugar a [HIPOTENSION], como consecuencia del antagonismo de receptores alfa-1 adrenérgicos, especialmente al iniciar el tratamiento. Vigilar a pacientes como ancianos, con patologías cardiovasculares como [INSUFICIENCIA CARDIACA], [CARDIOPATIA ISQUEMICA], [ARRITMIA CARDIACA], [ICTUS] o con riesgo de hipotensión, como en caso de [DESHIDRATACION] o [HIPOVOLEMIA].

En aquellos casos en los que se requiera usar un vasopresor, es recomendable la noradrenalina o fenilefrina, ya que la adrenalina podría agravar la hipotensión por estimulación de receptores beta, como consecuencia del bloqueo alfa-adrenérgico.

Los antipsicóticos han dado lugar a [PROLONGACION DEL INTERVALO QT] y arritmias cardiacas graves, si bien el riesgo tras una dosis inhalada no parece ser importante. El riesgo es mayor en personas con historial personal o familiar de prolongación del QT, [DESEQUILIBRIO HIDROELECTROLITICO] como [HIPOPOTASEMIA] o [HIPOMAGNESEMIA], [ARRITMIA CARDIACA] previa (especialmente [BRADICARDIA]), [INSUFICIENCIA CARDIACA], [HIPERTROFIA VENTRICULAR], [HIPOTIROIDISMO], enfermedades renales o hepáticas, embarazo, ancianos o pacientes tratados con fármacos que pudieran prolongar per se el intervalo QTc.

Se recomienda evaluar la relación beneficio/riesgo antes de administrar loxapina a estos pacientes, y monitorizar la funcionalidad cardiaca y el ECG periódicamente.

Debido a la falta de experiencia clínica, no se aconseja su uso en pacientes con historial de enfermedades cardiocerebrovasculares, como [CARDIOPATIA ISQUEMICA], [INSUFICIENCIA CARDIACA], alteraciones en la conducción cardiaca, [ICTUS] o en riesgo de sufrir hipotensión, como en [DESHIDRATACION], [HIPOVOLEMIA] o pacientes en tratamiento con antihipertensivos.

– Efectos anticolinérgicos. Loxapina presenta efectos anticolinérgicos, por lo que podría agravar patologías como [ESTREÑIMIENTO], [HERNIA DE HIATO], [ENFERMEDAD POR REFLUJO GASTROESOFAGICO], [ULCERA PEPTICA] estenosante, [COLITIS ULCEROSA], [HIPERTENSION ARTERIAL], [INSUFICIENCIA CARDIACA], [CARDIOPATIA ISQUEMICA], [ARRITMIA CARDIACA], [HIPERPLASIA PROSTATICA], [GLAUCOMA] o [HIPERTIROIDISMO], entre otras.

Igualmente pueden empeorarse patologías neurológicas como [ENFERMEDAD DE PARKINSON] o [ALTERACIONES COGNITIVAS].

Además, puede producirse una reducción en la salivación, con riesgo de [CARIES DENTAL] dental.

Vigilar la aparición de síntomas anticolinérgicos en el paciente durante los primeros meses, así como después de un aumento de la posología, ajustando la dosis en consecuencia.

– [EPILEPSIA]. Podría favorecer la aparición de [CONVULSIONES].

– Situaciones que pudieran elevar la temperatura corporal. Los fármacos antipsicóticos podrían agravar el síndrome de agotamiento-deshidratación y el riesgo de golpe de calor en pacientes sometidos a temperaturas elevadas debido a su capacidad para elevar la temperatura corporal y a la inhibición de la sudoración por sus efectos anticolinérgicos.

Se recomienda por tanto precaución en pacientes susceptibles, especialmente ancianos, así como en personas que realicen ejercicio físico intenso con una ropa o a horas inadecuadas.

    CONSEJOS AL PACIENTE

– En caso de ola de calor, loxapina podría hacer que usted fuera más sensible a los efectos del calor, con el riesgo de agotamiento por calor o golpe de calor.

– Informe a su médico y/o farmacéutico si experimenta alguno de estos síntomas:

* Fiebre, confusión, sudoración excesiva, aumento de la frecuencia respiratoria o convulsiones.

* Síntomas de Parkinson como temblor en brazos, piernas o mandíbula, rigidez muscular, pérdida de equilibrio o coordinación o dificultad para caminar.

* Dificultad para respirar.

Advertencias Especiales

– Los pacientes ancianos con demencia asociada a psicosis presentan mayor riesgo de mortalidad. Loxapina no debe usarse en ancianos con demencia asociada a psicosis. Evaluar cuidadosamente los beneficios y riesgos en pacientes > 75 años.

– La administración de antagonistas dopaminérgicos se ha relacionado con la aparición de síntomas extrapiramidales, incluyendo distonía aguda (especialmente en niños y adultos), parkinsonismo y discinesia tardía.

– Existe riesgo de síndrome neuroléptico maligno, caracterizado por fiebre elevada, rigidez muscular, temblores o síntomas vegetativos como sudoración o hipersalivación. Suspender el tratamiento en caso de sospecha.

– Debido al riesgo de broncoespasmo grave, se recomienda disponer de broncodilatadores rápidos, así como instrumental para intubación y respiración mecánica.

– Monitorización:

* Funcionalidad cardiaca y ECG en personas con factores de riesgo de prolongación del intervalo QT.

Interacciones

– Adrenalina. Riesgo de hipotensión como consecuencia del bloqueo de receptores alfa-adrenérgicos por loxapina.

– Antihipertensivos. Loxapina antagoniza receptores alfa-1 adrenérgicos, por lo que podría potenciar la hipotensión.

– Dopaminérgicos. Loxapina podría oponerse a los efectos de agonistas dopaminérgicos, como antiparkinsonianos (p.ej. levodopa, ropinirol, pramipexol) o inhibidores de la lactancia (p.ej. bromocriptina, cabergolina).

– Fármacos proconvulsivantes. Riesgo aumentado de convulsiones al asociar con antidepresivos tricíclicos, butirofenonas, clozapina, fenotiazinas, ISRS, mefloquina o tramadol.

– Prolongadores del intervalo QT. Asenapina no suele afectar al intervalo QT, pero se recomienda vigilancia al asociar a fármacos que pudieran prolongar el intervalo QT (p.ej. antiarrítmicos, antipalúdicos, gadolinio, macrólidos, neurolépticos). Monitorizar la funcionalidad cardiaca y el ECG.

– Sedantes. Podrían potenciarse los efectos depresores del SNC, con riesgo de depresión respiratoria, al combinar con fármacos como antihistamínicos, benzodiazepinas, opiáceos, anestésicos u otros sedantes, así como con alcohol.

El riesgo de interacciones como consecuencia de la inducción o inhibición de su metabolismo es muy limitado, debido que participan varios isoenzimas del citocromo P450.

Loxapina no inhibe al citocromo P450, por lo que no se estima riesgo importante con sustratos de este sistema enzimático. Si bien se comporta como inhibidor de la glicoproteína P in vitro, no se han encontrado interacciones clínicamente relevantes.

    EMBARAZO

Categoría C de la FDA.

Seguridad en animales: loxapina no dio lugar a teratogenicidad. Su administración por vía oral en ratas, a dosis similares a DMRH, se relacionó con un incremento en la mortalidad fetal y perinatal, aumento de aborto y síntomas de retraso en la maduración fetal (bajo peso, retraso en osificación, inmadurez renal).

Seguridad en humanos: no se dispone de estudios adecuados y bien controlados en humanos. El empleo de antipsicóticos durante el tercer trimestre de gestación se ha relacionado con la aparición en el neonato de síntomas extrapiramidales y de retirada, como agitación, temblores, somnolencia o depresión respiratoria. Su gravedad osciló desde la aparición de cuadros autolimitados a otros graves que requirieron ingreso hospitalario en UCI.

Las mujeres embarazadas tienen mayor riesgo de prolongación del intervalo QTc (véase Precauciones; Prolongación del intervalo QT).

Su administración sólo se acepta si no existen alternativas terapéuticas más seguras, y los beneficios superan los posibles riesgos.

Efectos sobre la fertilidad: no se han realizado estudios específicos acerca de sus efectos sobre la fertilidad.

    LACTANCIA

Seguridad en animales: loxapina se excreta en leche de perra.

Seguridad en humanos: se desconoce si loxapina o sus metabolitos se excretan con la leche, y las consecuencias que podría tener para el lactante. Se recomienda suspender la lactancia o evitar su administración.

    NIÑOS

No se ha evaluado la seguridad y eficacia en niños y adolescentes < 18 años, por lo que se recomienda evitar su utilización.

    ANCIANOS

El tratamiento con antipsicóticos en ancianos con demencia se ha relacionado con un aumento del riesgo de mortalidad y de ictus. No se dispone de datos suficientes para establecer diferencias de riesgo entre antipsicóticos clásicos y atípicos o entre antipsicóticos individuales.

Los ancianos parecen presentar mayor predisposición a la hipotensión ortostática y mayor sensibilidad a los efectos sedantes. También tienen más tendencia a padecer efectos extrapiramidales, como discinesia tardía (con signos persistentes, difíciles de controlar y en algunos pacientes irreversibles).

Los pacientes ancianos tienen mayor riesgo de prolongación del intervalo QTc (véase Precauciones; Prolongación del intervalo QT).

Además, hay que tener en cuenta que los antipsicóticos podrían incrementar la temperatura corporal y reducir la sudoración por sus efectos anticolinérgicos. En caso de ola de calor los pacientes ancianos podrían ser más susceptibles de sufrir un síndrome de agotamiento por calor o un golpe de calor.

No se ha evaluado la seguridad y eficacia en > 65 años.

    EFECTOS SOBRE LA CONDUCCIÓN

Loxapina puede dar lugar a mareo, cansancio y sedación, por lo que podría afectar a la capacidad para conducir. No obstante, no se ha evaluado su impacto real, teniendo en cuenta su empleo en situaciones de urgencia y en ámbito hospitalario.

    REACCIONES ADVERSAS

Las reacciones adversas se describen según cada intervalo de frecuencia, considerándose muy frecuentes (>10%), frecuentes (1-10%), poco frecuentes (0,1-1%), raras (0,01-0,1%), muy raras (<0,01%) o de frecuencia desconocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles).

– Digestivas: muy frecuentes [DISGEUSIA]; frecuentes [SEQUEDAD DE BOCA].

– Cardiovasculares: poco frecuentes [HIPOTENSION].

– Neurológicas/psicológicas: muy frecuentes [SOMNOLENCIA]; frecuentes [MAREO]; poco frecuentes [DISTONIA], [DISCINESIA], [CRISIS OCULOGIRAS], [TEMBLOR], [ACATISIA], [ANSIEDAD].

– Respiratorias: frecuentes irritación de garganta; poco frecuentes [ESPASMO BRONQUIAL] y [DISNEA], que pueden ser graves y más frecuentes en pacientes con patologías respiratorias.

– Generales: frecuentes [ASTENIA].

Sobredosis

Síntomas: existe una experiencia muy limitada en intoxicaciones por loxapina inhalada, y el riesgo parece bajo debido a su ámbito de utilización y su vía de administración.

En caso de sobredosis oral por loxapina se ha descrito una depresión nerviosa, desde síntomas leves con somnolencia a depresión profunda, con hipotensión, depresión respiratoria e inconsciencia. Además podrían aparecer síntomas extrapiramidales, insuficiencia renal y convulsiones.

Tratamiento:

– Antídoto: no existe antídoto específico.

– Medidas generales de eliminación: debido a su elevada unión a proteínas, no es probable que se elimine por hemodiálisis.

– Monitorización: vigilar la temperatura corporal, funcionalidad cardiovascular (presión arterial, ECG) y la aparición de arritmias, así como los posibles síntomas extrapiramidales. Vigilar el estado clínico del paciente hasta su recuperación.

– Tratamiento:

* Hipotensión: administración de fluidos parenterales. En caso necesario podría administrarse un simpaticomimético (p.ej. noradrenalina, fenilefrina). Evitar la utilización de adrenalina, ya que podría reducir aún más la tensión arterial por el bloqueo alfa-adrenérgico por loxapina, y la consiguiente estimulación de receptores beta.

* Síntomas extrapiramidales graves: anticolinérgicos (p.ej. biperideno, difenhidramina).